Produtos

Unha translocación recíproca do xene ABL1 ao xene BCR dá como resultado a expresión da proteína de fusión oncoxénica BCR-ABL1, que caracteriza a leucemia mieloide crónica humana (LMC), un trastorno mieloproliferativo considerado invariablemente fatal ata a introdución da familia imatinib da tirosina quinase. inhibidores (TKI).Non obstante, a insensibilidade das células nai de LMC ao tratamento con TKI e a resistencia intrínseca ou adquirida aínda son causas frecuentes para a persistencia da enfermidade e a progresión da fase blástica experimentada en pacientes despois das terapias iniciais exitosas.Aquí, investigamos un posible papel da quinase MAPK15/ERK8 na autofaxia dependente de BCR-ABL1, un proceso clave para a leucemoxénese inducida por oncoxenes.Neste contexto, mostramos a capacidade de MAPK15 para recrutar fisicamente o oncoxene en vesículas autofáxicas, confirmando a nosa hipótese dun papel bioloxicamente relevante desta MAP quinase na transdución de sinais por este oncoxene.De feito, modelando a sinalización BCR-ABL1 en células HeLa e aproveitando un modelo fisioloxicamente relevante para a LMC humana, é dicir, as células K562, demostramos que a autofaxia inducida por BCR-ABL1 está mediada por MAPK15 a través da súa capacidade para interactuar coa familia LC3. proteínas, de forma dependente de LIR.Curiosamente, tamén puidemos interferir coa autofaxia inducida por BCR-ABL1 mediante un enfoque farmacolóxico destinado a inhibir a MAPK15, abrindo a posibilidade de actuar sobre esta quinase para afectar a autofaxia e as enfermidades que dependen desta función celular.De feito, para apoiar a viabilidade deste enfoque, demostramos que o esgotamento da expresión endóxena de MAPK15 inhibiu a proliferación celular dependente de BCR-ABL1, in vitro e a formación de tumores, in vivo, proporcionando polo tanto unha nova ligazón "drogable" entre BCR-ABL1 e BCR-ABL1. CML humana.