Produtos

A lesión hepática inducida por fármacos é unha das principais causas de desgaste da droga.A capacidade de predicir os efectos no fígado dos candidatos a fármacos a partir das súas estruturas químicas é fundamental para axudar a guiar os proxectos experimentais de descubrimento de fármacos cara a medicamentos máis seguros.Neste estudo, compilamos un conxunto de datos de 951 compostos informados que producen unha ampla gama de efectos no fígado en diferentes especies, que inclúen humanos, roedores e non roedores.Os efectos hepáticos deste conxunto de datos obtivéronse como metadatos afirmativos, xerados a partir de resumos de MEDLINE mediante unha combinación única de métodos léxicos e lingüísticos e regras ontolóxicas.Analizamos este conxunto de datos utilizando enfoques de quimformática convencionais e abordamos varias cuestións relativas á concordancia entre especies dos efectos no fígado, os determinantes químicos dos efectos no fígado en humanos e a predición de se un determinado composto é probable que cause un efecto hepático en humanos.Descubrimos que a concordancia dos efectos hepáticos era relativamente baixa (ca. 39-44%) entre diferentes especies, o que aumentaba a posibilidade de que a especificidade das especies puidese depender de características específicas da estrutura química.Os compostos foron agrupados pola súa semellanza química e examináronse compostos similares para determinar a semellanza esperada dos seus perfís de efecto hepático dependentes da especie.Na maioría dos casos, observáronse perfís similares para os membros do mesmo clúster, pero algúns compostos apareceron como valores atípicos.Os valores atípicos foron obxecto de rexeneración de afirmacións enfocadas de MEDLINE, así como doutras fontes de datos.Nalgúns casos, identificáronse afirmacións biolóxicas adicionais, que estaban en liña coas expectativas baseadas nas semellanzas químicas dos compostos.As afirmacións convertéronse ademais en anotacións binarias dos produtos químicos subxacentes (é dicir, efecto hepático versus ningún efecto hepático), e xeráronse modelos binarios de relación estrutura-actividade cuantitativa (QSAR) para predicir se se esperaría que un composto produza efectos no fígado en humanos.A pesar da aparente heteroxeneidade dos datos, os modelos mostraron un bo poder preditivo avaliado mediante procedementos externos de validación cruzada de cinco veces.O poder preditivo externo dos modelos QSAR binarios confirmouse aínda máis pola súa aplicación a compostos que foron recuperados ou estudados despois de que o modelo fose desenvolvido.Segundo o noso coñecemento, este é o primeiro estudo para a predición da toxicidade química que aplicou o modelado QSAR e outras técnicas de quimformática aos datos observacionais xerados mediante a minería de textos automatizada cunha curación manual limitada, abrindo novas oportunidades para xerar e modelar toxicoloxía química. datos.